Nuevo estudio científico sobre el análisis global de la prevalencia de las enfermedades raras

Las enfermedades raras, una prioridad emergente de salud pública mundial, requieren una estimación basada en la evidencia de la prevalencia de puntos globales para informar las políticas públicas.

Utilizamos los datos epidemiológicos disponibles públicamente en la base de datos de Orphanet para calcular dicha estimación de prevalencia. En general, Orphanet contiene información sobre 6172 enfermedades raras únicas; El 71,9% de los cuales son genéticos y el 69,9% de inicio exclusivamente pediátrico. La prevalencia global de puntos se calculó utilizando datos de prevalencia de enfermedades raras para regiones geográficas predefinidas del «archivo epidemiológico de Orphanet» (http://www.orphadata.org/cgi-bin/epidemio.html). De las 5304 enfermedades definidas por la prevalencia puntual, el 84.5% de las analizadas tienen una prevalencia puntual de <1/1 000 000. Sin embargo, 77.3–80.7% de la carga de población de enfermedades raras es atribuible al 4.2% (n = 149) enfermedades en el rango de prevalencia más común (1–5 por 10 000).

En consecuencia, las definiciones nacionales de «Enfermedades Raras» (que van desde la prevalencia de 5 a 80 por 100 000) representan un número variable de pacientes con enfermedades raras a pesar de compartir la mayoría de las enfermedades raras en su alcance. Nuestro análisis arroja una estimación conservadora y basada en la evidencia para la prevalencia poblacional de enfermedades raras de 3.5 a 5.9%, lo que equivale a 263 a 446 millones de personas afectadas globalmente en cualquier momento. Esta cifra se deriva de datos del 67,6% de las enfermedades raras prevalentes; utilizando la definición europea de 5 por 10 000; y excluyendo cánceres raros, enfermedades infecciosas y envenenamientos. La investigación futura del registro y la implementación de la codificación de enfermedades raras en los sistemas de salud refinarán aún más las estimaciones.

Introducción
Las enfermedades raras (DR) son numerosas, de naturaleza heterogénea y geográficamente dispares. Pocos son prevenibles o curables, la mayoría son crónicos y muchos resultan en muerte prematura. A pesar de su heterogeneidad, los DR comparten elementos comunes vinculados a su rareza que requieren un enfoque integral de salud pública [1, 2]. Los desafíos derivados de su baja prevalencia: la falta de conocimiento y la escasez de experiencia, así como su naturaleza crónica, degenerativa y potencialmente mortal, han llevado a que los DR emerjan como una prioridad de salud pública en Europa [3,4,5,6 ]

Si bien no existe una definición universal de DR [7], el concepto de DR en el marco político y legislativo actual está estrechamente relacionado con una definición de acuerdo con la prevalencia puntual, y las definiciones existentes se basan explícita o implícitamente en un umbral de prevalencia. El Consejo de Ministros de la Unión Europea (UE) ha sugerido que entre el 6 y el 8% de la población europea podría verse afectada por un RD en el transcurso de sus vidas [8]. En la UE, la definición de DR se estableció en el Reglamento de la UE sobre medicamentos huérfanos (1999) como afecciones cuya prevalencia no es superior al 50 por 100 000 [4].

La American Orphan Drug Act (1983) definió los DR como trastornos que afectan a <200 000 personas en el país, lo que se traduce en una prevalencia de 86 por 100 000 en ese momento [9]. Otras definiciones nacionales se traducen en una prevalencia que oscila entre 5 y 76 por 100 000 [10,11,12,13,14]. La prevalencia puntual es el indicador más apropiado para los DR, ya que proporciona una medición de la carga de morbilidad de la población y, por lo tanto, puede informar la prestación de servicios enfocados a las necesidades específicas de los pacientes con DR, la evaluación farmacoeconómica de medicamentos huérfanos, la puesta en marcha de servicios sociales y de salud adecuados y facilitación de ensayos clínicos.

También es esencial para los objetivos actuales de la legislación sobre medicamentos huérfanos estimular el desarrollo de tratamientos de RD mediante incentivos para compensar el pequeño tamaño del mercado. Sin embargo, las definiciones hasta la fecha no se han basado en pruebas sólidas, ya que los análisis metodológicamente exhaustivos no han sido posibles debido a datos epidemiológicos insuficientes, la falta de publicaciones científicas y la ausencia de bases de datos estructuradas.

Estimar la prevalencia global de puntos de DR es un desafío fundamental para la diversidad de los datos, que se derivan de una variedad de fuentes de información dispares que no están estandarizadas o que son difíciles de combinar, incluidos informes de casos publicados o revisiones sistemáticas, registros de pacientes, expertos opiniones y otra evidencia anecdótica. Esto se ve agravado por los diferentes métodos empleados durante la verificación de casos y la falta de criterios de diagnóstico o sistemas de codificación específicos o firmemente establecidos para capturar estos datos [15]. La naturaleza de los DR plantea nuevos desafíos debido al pequeño número de casos, agravado por una heterogeneidad clínica significativa. Algunos DR varían en frecuencia en el área geográfica, debido a la diversidad genética de la población, las presiones ambientales o sociales, o los problemas de supervivencia en diferentes regiones [16, 17]. La prevalencia puntual de presentaciones clínicas raras puede sobreestimarse o subestimarse debido a su superposición con comorbilidades comunes [18, 19]. Las tecnologías genéticas que avanzan rápidamente identifican nuevos genes de enfermedades, lo que resulta en un aumento inicial en el número de DR conocidas.

Métodos
El «archivo epidemiológico de Orphanet» se obtuvo el 1 de octubre de 2018 [29]. Los datos de enfermedades clínicas raras únicas (definidas como «trastornos» en la clasificación de Orphanet) se incluyeron para el análisis, excluyendo «grupos de trastornos» (por ejemplo, enfermedades lisosómicas) y «subtipos de trastornos» para evitar recuentos duplicados. El análisis univariado se realizó sobre la «edad de inicio». Los «trastornos genéticos» se encontraron en la «clasificación de enfermedades genéticas raras» y, como tales, se definen como «conocidos o sospechosos de ser familiares»; trastornos hereditarios o de un solo gen autosómico o ligado a x de un solo gen; trastornos mitocondriales; y reordenamientos cromosómicos «. El patrón de herencia se obtuvo mediante el análisis de trastornos dentro de las clasificaciones de «enfermedades genéticas raras», que incluyen «anomalías cromosómicas raras» y las anotaciones sobre «modo de herencia».

La «prevalencia puntual», definida como el número de todos los casos existentes en una población en un momento específico, se eligió como indicador epidemiológico para el análisis. Los datos epidemiológicos en Orphanet se registran como valores numéricos o como rangos predefinidos cuando los valores numéricos no están disponibles. Se seleccionó un subconjunto de datos para la homogeneidad de los datos epidemiológicos heterogéneos de la siguiente manera, como se describe en la Fig. 2:

(1)
Se excluyeron los datos para grupos de trastornos y subtipos de trastornos.

(2)
Los cánceres raros, las enfermedades infecciosas y las intoxicaciones con un curso clínico agudo o subagudo se excluyeron del análisis, ya que se describen por «Incidencia» como el indicador epidemiológico. Los trastornos también se excluyeron cuando no se pudo calcular la prevalencia puntual, como los descritos por «prevalencia al nacer», «prevalencia de por vida» o «incidencia anual».

(3)
Solo se incluyó un punto de prevalencia por trastorno; Para los trastornos con más de una prevalencia de puntos geográficos registrada, se seleccionó un valor en el orden de preferencia: mundial; o europeo (UE, Rusia, Turquía e Islandia). Si no se disponía de una prevalencia puntual en estas regiones, se utilizaba una cifra de prevalencia puntual de EE. UU. Si no superaba la definición de umbral europeo de 5/10 000. Se excluyeron los RD que no tenían una prevalencia puntual informada en una de estas áreas geográficas.

Discusión
Si bien la investigación en DR ha demostrado ser útil para dilucidar el mecanismo y la historia natural de enfermedades individuales o grupos de enfermedades, los datos epidemiológicos sobre la carga general de los DR, un grupo dispar de enfermedades con una amplia diversidad biológica, son anecdóticos. Este estudio desafía la estimación de que los DR afectan al 6–8% de la población mundial [8]. La mayoría de los DR (85,9%) deben describirse por prevalencia como un indicador epidemiológico. A través de nuestro análisis, estimamos que la prevalencia global de puntos de RD es de al menos 3.5–5.9%, derivada de estimaciones de prevalencia puntual para 67.6% de los RD para los cuales la prevalencia es un indicador epidemiológico pertinente. La verdadera prevalencia acumulada de puntos para todos los DR probablemente sea mayor; sin embargo, no podemos inferir razonablemente una estimación de nuestros datos a todos los RD.

Nuestro estudio ofrece un enfoque más global, basado en evidencia e integral para estimar la prevalencia de DR que los estudios previos. Las «enfermedades raras que con frecuencia se mencionan afectan al 6–8% de la población» [8] se utilizaron por primera vez en Europa en 1992–3 documentos de investigación franceses que se convirtieron en la base de la legislación de la UE sobre productos huérfanos en 1999 [4]. Un autor de estos documentos cita que la cifra fue extraída de las publicaciones de la Oficina Nacional de Enfermedades Raras de la Organización Nacional Estadounidense para las Enfermedades Raras y la Oficina de Enfermedades Raras de los Institutos Nacionales de la Salud en los años 90 (Y Le Cam, comunicación personal). Sin embargo, el informe de 2010 de la Academia Nacional de los EE. UU. Sobre Enfermedades Raras y Productos Huérfanos [32] establece que en la publicación original de la Comisión Nacional de Enfermedades Huérfanas de 1989 [33] «… las estimaciones no fueron acompañadas por análisis o citas sustantivas de fuentes».

El registro regional de Veneto [34] estima la prevalencia acumulativa de RD de 3.3 por 1000, en base a la información del 58% de los DR presentes en Orphanet (2012). La prevalencia de RD se estimó en 2.0% en Australia Occidental [35] y 1.5% en Hong Kong [36] a través de datos de pacientes hospitalizados recopilados sobre 467 enfermedades, capturando datos de solo 13% de los RD en nuestro estudio. En comparación con estas estimaciones, nuestro estudio tiene una base de enfermedad más grande y una cobertura de población más amplia.

El uso de Ferreira [37] de los datos de la serie de informes de Orphanet sobre datos epidemiológicos [38] para calcular una prevalencia acumulada del 6,2% de la población general al considerar 798 RD tiene limitaciones, ya que este archivo contiene solo un subconjunto de datos de Orphadata. El archivo de la serie de informes carece de los datos epidemiológicos estructurados de Orphadata y, por lo tanto, contiene la inclusión de datos superpuestos al incluir grupos, trastornos y subtipos (por ejemplo, hemofilia B y hemofilia B leve) que no son independientes, lo que llevaría a una sobreestimación de la prevalencia. Los datos de la serie de informes contienen solo datos mundiales y europeos. El estudio de Ferreira tampoco incluye cifras de prevalencia derivadas de informes de casos y familias, que son la mayoría de las enfermedades raras. Nuestro análisis se limita a trastornos clínicos únicos, por lo que no hay recuentos dobles por inclusión de grupos o subtipos.

Nuestra estimación de enfermedades genéticas de 71.9% difiere del 39% derivado por Ferreira [37] por dos razones: Ferreira define enfermedades ‘genéticas’ como aquellas con un solo gen que anota una entrada de enfermedad (derivado del archivo ‘Orphadata: Genes’) ; y sobreestima el número total de enfermedades a medida que se han incluido grupos y subtipos, así como entidades clínicas únicas. Hemos utilizado una definición más amplia y práctica de «genético», que incluye no solo genes únicos conocidos, sino enfermedades conocidas o sospechosas de ser familiares sin ningún gen subyacente identificado; enfermedades mitocondriales; y reordenamientos cromosómicos; como se deriva de la «clasificación Orphanet de los trastornos genéticos» por los métodos descritos en nuestros archivos suplementarios; y hemos excluido los recuentos dobles al considerar solo el número de entidades clínicas únicas.

Aunque el 14,1% de los DR descritos por incidencia no se pudo considerar en este análisis, se debe tener en cuenta la contribución de los DR medidos por incidencia anual, como los cánceres raros. Por ejemplo, los análisis de los datos del registro de cáncer raro basado en la población europea RARECARE estimaron que 4 300 000 personas vivían en la Unión Europea con un diagnóstico de cáncer raro [39].

Nuestro enfoque para determinar la prevalencia general del punto RD también tiene varias limitaciones potenciales. La identificación de los estudios poblacionales de alta calidad es difícil en el contexto de los DR, a pesar de las directrices existentes [40]. La recopilación de datos se ve obstaculizada por la heterogeneidad en los enfoques epidemiológicos utilizados para estimar la prevalencia puntual, la inconsistencia en el informe de «incidencia» y «prevalencia», y el uso de datos anecdóticos.

Orphanet, como recurso con base en Europa, registra DR con una prevalencia puntual de <5 por 10 000, y las enfermedades definidas como raras en la mayoría de las jurisdicciones se incluirán en la revisión epidemiológica de Orphanet. Los países con una definición más restrictiva de «enfermedad rara» no pueden recopilar ni publicar datos sobre enfermedades consideradas raras en Europa.

 

 

 

LEA EL ARTÍCULO COMPELO EN: https://www.nature.com/articles/s41431-019-0508-0

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